Vergeet Morbus Addison niet! Algehele malaise en Topsport

Inleiding

In de dagelijkse sportmedische praktijk vormen atypische klachten zoals algehele malaise, vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie een frequent voorkomend probleem. Veelal berust dit op onschuldige oorzaken, die een zelflimiterend karakter hebben. Wanneer de klachten persisteren en te lang duren en dus niet zelflimiterend zijn, is uitgebreide differentiaaldiagnostiek op zijn plaats. In dit artikel wordt stilgestaan bij een minder vaak voorkomende diagnose, waar men bij analyse aan moet denken. Iets wat men niet kent, kan ook niet herkend worden.¹ Bij twee topsporters werd de diagnose ziekte van Addison, ook wel primaire bijnierschorsinsufficiëntie genoemd, vastgesteld. Als de oorzaak van bijnierschorsinsufficiëntie in de bijnierschors zelf gelegen is, spreekt men van een primaire bijnierschorsinsufficiëntie, ofwel de ziekte van Addison. De meest voorkomende oorzaak van deze aandoening wordt thans veroorzaakt door een auto-immuunadrenalitis (70-90%), waar vroeger vooral tuberculose de oorzaak van deze ziekte was. Andere zeldzame oorzaken vormen bloedingen of metastasen in bijnieren, systemische schimmelinfecties, AIDS of adrenoleukodystrofie.² Een frequent voorkomende en vaak voorbijgaande vorm van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie wordt veroorzaakt door suppressie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier als gevolg van het gebruik van suprafysiologische doseringen corticosteroïden. Beide verhalen illustreren het klinisch beloop, diagnostiek en behandeling van de ziekte van Addison. Uiteindelijk wordt in de discussie de behandeling en begeleiding van topsporters met de ziekte van Addison besproken.

Casus 1

Een 24-jarige voetbalster uit de landelijke eredivisie presenteerde zich met sinds ruim een jaar bestaande klachten van gewichtsverlies (-10kg), koorts (tot 40 graden) en aanvallen van zuurbranden, misselijkheid en braken. Nachtzweten had zij niet en recent was zij ook niet in de tropen geweest. Wel komen de aanvallen van misselijkheid en braken de laatste maanden frequenter voor wanneer er (psychische) druk vanuit het voetbal of school komt. Hierdoor werden haar sport- en schoolprestaties negatief beïnvloed. Patiënte traint gemiddeld vijf keer per week. Tractus anamnese is verder niet bijdragend, met name geen relatie van haar klachten met voedselinname, is haar cyclus regelmatig en bestaat er geen polyurie of polydipsie. Haar voorgeschiedenis vermeldt in 2007 een auto-immuun thyreoiditis (M. Hashimoto) en in 2009 een commotio cerebri. Als medicatie gebruikt zij thans thyrax 75 microgram (mcg). In haar familie komen schildklierziekten, diabetes mellitus en reuma voor. Bij lichamelijk onderzoek wordt een euthyreote vrouw gezien met een lengte van 174 cm en een gewicht van 57 kg. Geen koorts. Haar bloeddruk bedroeg liggend 99/66 mmHg en staand 94/74 mmHg, waarbij haar pols respectievelijk 82 en 97 slagen/minuut bedroeg. Een milde lymfadenopathie hoog in de hals beiderzijds werd vastgesteld, waarbij de klieren maximaal 1,5 cm in diameter bedroegen, elastisch van consistentie, niet pijnlijk en losliggend waren van boven- en onderlaag. Overig lichamelijk onderzoek toont geen bijzonderheden. Een electrocardiogram laat geen afwijkingen zien. Als differentiaal diagnostische overwegingen werd gedacht aan een (virale) infectie, lymforeticulaire maligniteit, gastro-intestinaal probleem (ulcuslijden, MALT-lymfoom, coeliakie), diabetes mellitus, primaire bijnierschorsinsufficiëntie, hemochromatose en psychosomatiek (o.a. boulimia/anorexia).

Oriënterend laboratoriumonderzoek toont geen aanwijzingen voor een actieve infectie (EBV, CMV, HIV en Toxoplasmose, alle negatief), wel een milde eosinofilie van 6.5% in de leukocyten diff, BSE 20 en CRP 5.5, normale elektrolyten, nier- en leverfunctie (incl. LDH), glucose- en ferritinegehalte. Het TSH bedroeg 6.4 mU/L (normaal 0.4-4.0 mU/L) met een FT4 van 12.8 pmol/L (normaal range 11.0-24.0 pmol/l), waarop de thyrax suppletie opgehoogd werd naar 87.5 mcg/dag. Nuchter cortisol bedroeg 334 nmol/L (binnen de normaal range). Een thoraxfoto in twee richtingen liet geen afwijkingen zien, met name geen hilaire of mediastinale lymfeklierpakketten. Een echo abdomen toonde geen hepatosplenomegalie of lymfadenopathie, waarbij de echo van de hals fysiologische klieren aantoonde (zie ook Tabel 1). Tussentijds meldde patiënte zich op de spoedeisende hulp in verband met pyrosiskachten en braken, goed reagerend op primperan, pantozol en vochtsuppletie. Gastroscopie, welke ongecompliceerd verliep, toonde macro- en microscopisch geen afwijkingen. Aangezien de differentiaal diagnostische overweging van de ziekte van Addison niet met zekerheid verworpen kon worden, werd een synacthen test uitgevoerd; nuchter cortisol 114 nmol/L (verlaagd), ACTH 1365 ng/L (sterk verhoogd) en 30 minuten post-synacthen cortisol 91 nmol/L (insufficiënt verlaagd). Hiermee kon de diagnose primaire bijnierschorsinsufficiëntie worden bevestigd. Patiënte werd aansluitend op de synachten test opgenomen op de afdeling inwendige geneeskunde en behandeld met een bolus van 100 mg hydrocortison intraveneus, gevolgd door een onderhoudsdosering van 200 mg hydrocortison/dag. Bij ontslag uit het ziekenhuis bestond de medicamenteuze behandeling uit hydrocortison 10-5-5 mg, fludrocortison 50 mcg, thyrax 87.5 mcg. Gedurende de follow-up blijft het wisselend met patiënte gaan. Meerdere virale gastro-intestinale infecties leiden intermitterend tot ziekenhuisopnames, zodat intraveneus hydrocortison en vochtsuppletie kan plaatsvinden. Langzamerhand nemen haar initiële klachten af, komt zij weer aan in gewicht en kan zij haar trainingsactiviteiten weer hervatten. Hiervoor is wel een dosisaanpassing hydrocortison naar 20-10-10 mg doorgevoerd. In verband met een polyurie en polydipsie werd haar fludrocortison opgehoogd naar 100 mcg/dag. Een MRI van haar hypofyse werd nog vervaardigd om een auto-immuun hypofysitis uit te sluiten. Tijdens haar laatste controle klaagde zij nog steeds dat ze niet helemaal lekker in haar vel zat. Besloten werd te starten met dehydro-epiandrosteron (DHEA) 100 mg/dag suppletie. Op dit moment maak zij het goed, traint ze volledig met haar team mee, maar heeft zij in competitieverband het gehele seizoen niet deel kunnen nemen.

Casus 2

Een thans 33-jarige ex-professioneel (beach)volleyballer presenteerde zich op 31-jarige leeftijd met klachten van vermoeidheid, algehele malaise, gewichtsverlies (7 kg) en duizelingen bij opstaan. Deze klachten bestonden ongeveer een half jaar en maakte het uitoefenen van zijn werk (volleybal) uiteindelijk nagenoeg onmogelijk. De eetlust was wisselend, maar niet erg goed. Eenmalig moest patiënt overgeven. Er bestonden geen overige B-symptomen van koorts of nachtzweten. De voorgeschiedenis vermeldt geen bijzonderheden. In de familie komt een familiaire hypercholesterolaemie voor, waarvoor patiënt zelf geen medicatie gebruikt. Bij lichamelijk onderzoek werd een opvallend bruine huid gezien, lengte 199 cm en gewicht 85.5 kg. Zijn bloeddruk bedroeg liggend 99/58 mm Hg en staand 88/54 mm Hg (met duizelingen gepaard gaand). Overig lichamelijk onderzoek toonde geen bijzonderheden. Oriënterend laboratorium onderzoek liet een hyponatriemie zien van 124 mmol/L (normaal range 135-145 mmol/L) met een normokaliemie van 4.4 mmol/L (normaal range 3.5-5.0 mmol/L) bij een normale nierfunctie. Zijn bloedglucose bedroeg nuchter 5.0 mmol/L, TSH 4.82 mU/L, en vrij T4 16 pmol/L (allen binnen de normaal range). Gezien de habitus en ook de anamnese werd gedacht aan een bijnierschorsinsufficiëntie (Tabel 1). Hierop werd direct een synacthen test uitgevoerd: basaal cortisol 180 nmol/L (verlaagd), ACTH 192.1 ng/L (sterk verhoogd) en 30 minuten post-synacthen een cortisol van 162 nmol/L (insufficiënt verlaagd). Hiermee kon de diagnose ziekte van Addison worden bevestigd. Cardiale analyse werd niet verricht. Behandeling werd gestart met hydrocortison 10-5-5 mg en fludrocortison 100 mcg/dag. Gedurende de behandeling gaat het langzaam beter met patiënt en komt hij ook weer tot trainen en het spelen van wedstrijden. Wel blijkt zijn hydrocortisondosering onvoldoende, waarbij na driekwart jaar een 20-10-5 mg dosering per dag wordt gebruikt en op dagen van sporten extra hydrocortison van zeker 10 mg en soms 20 mg wordt toegediend. De dosering fludrocortison blijkt efficiënt daar bij herhaling de serum renine concentratie binnen de normaal range is.

Discussie

Morbus Addison is een relatief zeldzame aandoening met een prevalentie van ongeveer 140 per miljoen en een jaarlijkse incidentie van ongeveer 4 per miljoen in Westerse populaties.³ Studies over prevalentie en incidentie van deze ziekte binnen de sport ontbreken. Patiënten met de ziekte van Addison hebben een relatief risico op sterfte, die twee keer verhoogd is ten opzichte van de normale populatie.⁴ De meeste klinische verschijnselen van bijnierschorsinsufficiëntie zijn aspecifiek. Ze ontwikkelen zich vaak geleidelijk in de loop van maanden of zelfs jaren (zie Tabel 2). Hyperpigmentatie van huid en slijmvliezen (door de verhoogde secretie van ACTH) en een sterke behoefte aan zout (door zoutverlies ten gevolge van een verlaagde aldosteronsecretie) treden uitsluitend op bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie.⁵

Diagnostiek

Bij routine bloedonderzoek wordt bij patiënten met de ziekte van Addison meestal een hyponatriemie gevonden en een hyperkaliemie, waarbij ook een lichte eosinofilie (zo worden bij een patiënt met het Cushing syndroom regelmatig 0% eosinofielen aangetoond) of een milde hypoglycemie gevonden kan worden. Bij de hormonale diagnostiek van primaire bijnierschorsinsufficiëntie kan gebruik worden gemaakt van de bepaling van basale hormoonspiegels in plasma, maar veelal zijn stimulatietesten nodig om de diagnose te bevestigen. Het meten van de cortisoluitscheiding in de 24 uurs urine is van weinig waarde. Een nuchter ochtend cortisol, gemeten in plasma tussen 8 en 9 uur, van 525 nmol/L of hoger, sluit de diagnose uit.⁶ Daarentegen, een sterk verlaagde cortisolspiegel in de vroege ochtend (<83 nmol/L) is specifiek voor de diagnose (primaire of secundaire) bijnierschorsinsufficiëntie.

Wanneer deze basale cortisolspiegel hoger dan 83 maar lager is dan 525 nmol/L, dient een korte ACTH stimulatie test (synacthen) te worden verricht.⁷ Bij deze test wordt 250 microgram tetracosactide (synacthen) intramusculair of intraveneus geïnjecteerd. Bloedafname vindt voor cortisolbepaling plaats op 0, 30 en 60 minuten ten opzichte van de synacthen injectie. Middels deze test wordt er een suprafysiologische dosis synthetisch ACTH aan de bijnieren aangeboden, waarbij een intacte bijnierfunctie altijd leidt tot een fysiologische respons in de vorm van cortisolsecretie door de bijnieren. Een normale respons wordt gekenmerkt door een stijging van het serum cortisol na 30 of 60 minuten met piekwaarden van boven de 550 nmol/L, wat een bijnierschorsinsufficiëntie uitsluit.⁸ Bij patiënten met de ziekte van Addison stijgt de cortisolspiegel onvoldoende na toediening van synacthen. Kenmerkend verder voor de ziekte van Addison is een sterk verhoogde ACTH en een verlaagde aldosteron met een compensatoire verhoogde renineconcentratie in het bloed.⁹ Wanneer plasma ACTH en (renine)spiegels verlaagd zijn, is er sprake van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie ten gevolge van hypofysaire of hypothalame stoornissen.³ Bij een auto-immuun adrenalitis kunnen auto-antistoffen tegen de bijnier worden aangetroffen in het bloed. Bij casus 1 waren wel anti-mitochondriële antistoffen aanwezig tezamen met antistoffen tegen de schildklier. Door de hoge titer anti-mitochondriële antistoffen was het aantonen van auto-antistoffen tegen de bijnier nog niet mogelijk. Een polyglandulair syndroom zou bij haar nog tot de diagnostische mogelijkheden behoren.¹⁰ Ondanks de afwezigheid van auto-antistoffen bij casus 2, is ook in deze casus een auto-immuun adrenalitis de werkdiagnose (overige oorzaken werden uitgesloten).

Addisonse crise

Een Addisonse crise is een levensbedreigende situatie. Therapie dient gericht te zijn op volume en elektrolyt suppletie, uiteraard aangevuld met intraveneuze of intramusculaire glucocorticoïd substitutie (100 mg bolus injectie met hydrocortison of 4 mg dexamethason).⁵ Wanneer de diagnose bijnierschorsinsufficiëntie nog niet is gesteld, verdient het aanbeveling om dexamethason te geven, aangezien dit medicament niet interfereert in de cortisol assay.¹¹ Mineralocorticoïd suppletie is bij een Addisonse crise niet nodig.³ Case reports beschrijven verder het optreden van een cardiomyopathie ten tijde van een Addisonse crise.^12,13 De klinische entiteit van reverisble myocardial dysfunctie (myocardiale “stunning”) is reeds decennia beschreven bij ernstige acute zieke patiënten en ook bij patiënten met een Addisonse crise.¹³ Patiënten die lijden aan een dergelijke reversibele myocardiale dysfunctie, kunnen zich presenteren zonder cardiale klachten maar ook met een cardiogene shock. Een voorbeeld van een dergelijke reversible cardiomyopathie wordt ook wel een Takotsubo cardiomyopathie, gekenmerkt door transiënte apicale linker ventrikel dysfunctie, genoemd.¹² Op het ECG vallen veelal T-golf inversies, milde ST elevaties en QT-tijd verlenging op in voornamelijk afleidingen V₂-V₅ en afleiding II.^12,13Echocardiogram kan uitsluitsel geven omtrent cardiogene dysfunctie en dient laagdrempelig plaats te vinden wanneer kliniek en/of ECG hier aanleiding voor geeft.¹³

Chronische behandeling

Het meest gangbare en gebruikte glucocorticoïd preparaat in de chronische dagelijkse behandeling bij de ziekte van Addison, is hydrocortison, verdeeld over 2 (veelal 3) doses per dag.14 Het doel is om het cortisoldagritme enigszins na te bootsen (’s ochtends circa 2/3 van de dagdosis en in de namiddag 1/3). De standaarddosis hydrocortison substitutie dosering per dag bedraagt 15-30 mg per dag.¹⁵ Het is gebruikelijk om met een dagdosering van 30 mg te starten, waarbij vervolgens op geleide van de klachten de dosering stapsgewijs met 2,5 mg verlaagd kan worden. Gebleken is dat een dagdosering van 30 mg leidt tot een ongewenste gewichtstoename en een afname in botmineraaldichtheid.¹⁶ Echter, bij topsporters, zoals beschreven in de casussen, blijkt veelal een hogere dagdosering nodig te zijn, waarbij op wedstrijddagen extra suppletie nodig is. Dagdoseringen tot 40-50 mg hydrocortison zijn derhalve mogelijk en van belang om op wedstrijdniveau te raken. Het lijkt raadzaam om topsporters met de ziekte van Addison frequenter te controleren, zodat in goed overleg een adequaat substitutieschema opgesteld kan worden.⁹ Literatuur omtrent dit onderwerp ontbreekt, maar gezien het bijwerkingprofiel van glucocorticoïden is nauwkeurige tapering van de dosering verstandig. Het verdient dan ook aanbeveling om topsporters initieel dagelijks contact te laten opnemen met een sportarts, waarbij de sportarts wekelijks contact onderhoudt met een internist-endocrinoloog. Het is raadzaam om atleten een trainingsdagboek bij te laten houden, waarin ook hun klachten vermeld worden. Een poliklinische controle om de 3 maanden bij een internist-endocrinoloog is wenselijk.

Ondanks het feit dat glucocorticoïden ook een mineralocorticoïde werking hebben, is mineralocorticoïd substitutie therapie bij patiënten met de ziekte van Addison in principe altijd nodig. Bijna 70% van de patiënten wordt behandeld met 100 mcg fludrocortison.¹⁷ Monitoring van de dosering kan eenvoudig via serumbepalingen van het renine. Klinische verschijnselen van ondersubstitutie vormen sterke zoutbehoefte, orthostatische hypotensie en tachycardie bij gaan staan. Bij overdosering kunnen hypertensie en oedemen ontstaan.

Behandeling met DHEA dient bij vrouwen overwogen te worden wanneer, ondanks optimale gluco- en mineralocorticoïd suppletie, zij niet optimaal functioneren.¹⁸ Alhoewel nog niet conclusief, zijn er in de literatuur aanwijzingen dat toevoeging van DHEA in de behandeling van vrouwen met de ziekte van Addison, een positieve bijdrage kan leveren op hun kwaliteit van leven en op het voorkòmen van depressiviteit.¹⁹

Een van de belangrijkste aspecten in de behandeling van patiënten met bijnierschorsinsufficiëntie is educatie.²⁰ Patiënten dienen zich er goed bewust van te zijn dat zorgvuldige inname van hun medicatie van levensbelang is. Zij dienen goed op de hoogte te zijn van de functie en werking van hun medicatie, hoe te handelen bij ziekte en wanneer een arts geraadpleegd dient te worden. Familieleden doen er ook goed aan zich hiervan op de hoogte te stellen. Zo is het zeker raadzaam om in geval van verre reizen, patiënten met de ziekte van Addison een intramusculair glucocorticoïd preparaat mee te geven.

In overeenstemming met topsportactiviteit, dient ook in geval van ziekte of een operatieve ingreep de cortisol substitutie te worden aangepast.²⁰ Zonodig (bij braken, ernstige diarree of verlaagd bewustzijn) moet een snelwerkend glucocorticoïd, bijvoorbeeld 100 mg hydrocortison of 25 mg prednisolon, intramusculair of intraveneus te worden toegediend. Zoals reeds eerder opgemerkt, verdient het aanbeveling om patiënten een dergelijk preparaat voor noodgevallen ter beschikking te stellen. Deze patiënten dienen ook een SOS-ketting of Medic Alertpenning te dragen waarin staat dat zij cortisolafhankelijk zijn. Tenslotte, oplettendheid met thyraxsuppletie bij Addison patiënten is geboden. Immers, het starten van thyraxsuppletie of deze ophogen bij een patiënt die (nog) niet adequaat met hydrocortison is gesuppleerd, zou in theorie in een Addisonse crise kunnen resulteren.²¹

Samenvattend kan gesteld worden dat de ziekte van Addison een levensbedreigende aandoening is en gekenmerkt wordt door persisterende algehele malaise, gewichtsverlies, zouthonger, hyperpigmentatie en orthostatische hypotensie. Men dient dus aan deze ziekte te denken wanneer sporters een aantal maanden matig tot slecht functioneren. Bij oriënterend laboratoriumonderzoek kunnen electrolietstoornissen, een milde hypoglycemie of eosinofilie worden aangetoond. Een nuchter cortisol met een synacthen test kan de diagnose uitsluiten. Behandeling bij topsporters, met name op wedstrijddagen, vereist veelal hogere doseringen corticosteroïden dan patiënten die dat niet doen. Patiënt- en familie educatie tezamen met een frequente follow-up zijn onontbeerlijk om een patiënt met Morbus Addison op wereldniveau te laten sporten.