Inspanningsgebonden luchtwegobstructie in de koude

Inleiding

Tijdens de spelen in Sochi gaan Nederlandse sporters weer voor goud. Op de Olympische Winterspelen is Nederland karakteristiek sterk op de ijsnummers, specifiek het langebaanschaatsen. Tijdens deze intensieve inspanning is een hoog ademminuutvolume noodzakelijk. Naast de inspanning tijdens de Spelen, is er ook sprake van een grote belasting in de voorbereiding, waarbij wederom een hoog ademminuutvolume wordt gevraagd van de sporter. Deze inspanning in koude lucht brengt extra uitdagingen met zich mee, ook voor de longen.

De ingeademde lucht is lager van temperatuur, maar naast de thermische belasting is er ook een forse verlaging van het dauwpunt (de maximale absolute luchtvochtigheid) zoals te zien is in figuur 1. Dit zorgt ervoor dat tijdens inspanning de wintersporters grote hoeveelheden koude, droge lucht inspireren. Deze prikkel kan leiden tot inspanningsgebonden luchtwegobstructie, gedefinieerd als een tijdelijke obstructie van de luchtwegen na inspanning.¹ Daarbij kan de obstructie echter ook tijdens inspanning ontstaan.^2-4 Het ontstaan van inspanningsgebonden luchtwegobstructie tijdens inspanning kan een direct gevolg hebben op de maximale prestatie van een sporter. Een daling in longfunctie zal direct invloed hebben op het maximale ademminuutvolume, en dus de maximale aerobe capaciteit van de sporter.
In dit overzichtsartikel zal worden uiteengezet wat de belangrijkste klinische aspecten, huidige inzichten in pathofysiologie, diagnostiek en behandelmogelijkheden zijn.

Klinische aspecten

In de Angelsaksische literatuur wordt een onderscheid gemaakt tussen inspanningsgebonden astma (Exercise Induced Asthma: EIA) en inspanningsgebonden luchtwegobstructie (Exercise Induced Bronchoconstriction: EIB). Daarbij beschouwt men EIA als het gehele palet aan klachten dat kan ontstaan tijdens en na inspanning bij personen met astma.^5,6 Klachten die kunnen ontstaan zijn onder andere benauwdheid, hoesten, piepende ademhaling, pijn op de borst en extra slijmvorming. De samenhang van klachten en het optreden van luchtwegobstructie is echter klein.⁷ EIB is beschreven als het optreden van luchtwegobstructie tijdens en na inspanning. In dit artikel wordt vanaf hier de term EIB gebruikt.

De klinische implicaties van EIB zijn niet te onderschatten. Doordat EIB een nadelig effect kan hebben op het opbouwen van de cardiovasculaire conditie kunnen de implicaties op sport en spel groot zijn. Bij kinderen met astma wordt EIB als het meest vervelende effect van astma gezien.⁸ Onbehandeld EIB bij topsporters kan het verschil zijn tussen deelname aan de Spelen of zelfs medailles.

Mechanismen

Het verhoogde ademminuutvolume tijdens inspanning en de daaropvolgende verdamping van water uit het pulmonale epitheel wordt universeel gezien als de initiële prikkel van waaruit EIB ontstaat.^9,10 Daarbij zijn er twee hypothesen over het onderliggende mechanisme welke schematisch worden weergegeven in figuur 2.¹¹

In de osmolaire theorie wordt gesteld dat het verhoogde ademminuutvolume tijdens inspanning leidt tot het verdampen van de microfilm water gelegen op het epitheel van de luchtwegwand. Als gevolg hiervan treedt er een hyperosmolariteit op in het epitheel van de luchtwegwand.⁹ Als gevolg van deze verandering van de osmolariteit laten de in het epitheel gelegen mestcellen mediatoren vrij (onder andere histamine, prostaglandine en leukotrienen).^12-14 Als reactie transporteren omliggende weefsels meer water naar luchtwegepitheel om zo de osmolariteit van de weefsels te corrigeren. Deze correctie kan nog een extra prikkel zijn voor het vrijkomen van mediatoren.^15,16 De vrijgekomen mediatoren zorgen op hun beurt voor een spasme van de gladde spierlaag van de luchtwegen en in mindere mate tot exsudatie van vocht en de productie van slijm. Daarbij kan er tijdens inspanning reeds een luchtwegobstructie ontstaan.^10,17 Deze biochemische verklaring wordt op dit moment het meest gebruikt om EIB te verklaren.

In de vasculaire theorie wordt gesteld dat een verhoogd ademminuutvolume tijdens inspanning leidt tot verdamping van de microfilm water waardoor er een afkoeling van het luchtwegepitheel ontstaat.¹⁸ Deze afkoeling leidt tot een vasoconstrictie van het, bij astma gehypertrofieerde epitheliale vaatbed, met als gevolg een toename van de doorgankelijkheid van de luchtwegen tijdens inspanning. Na het stoppen van de inspanning normaliseert de ademhaling en stopt de afkoeling van de luchtwegen, en de hieropvolgende snelle opwarming zorgt voor exsudatie en zwelling van het epitheliale vaatbed, wat door de inspanning een hogere bloedstroom te verwerken heeft gekregen.^9,17,18 In tegenstelling tot de osmolaire theorie kan bij de vasculaire theorie de luchtwegobstructie pas ontstaan na inspanning.

Effect van repeterende blootstelling aan koude lucht

De afkoeling en uitdroging van de luchtwegen tijdens en na inspanning in de koude lucht leidt tot schade aan de luchtwegen. In een diermodel waarbij sledehonden werden blootgesteld aan inspiratie van droge lucht traden na eenmalige blootstelling effecten van ontsteking op, terwijl een langduriger blootstelling leidde tot een astma-achtige ontsteking van de luchtwegen.^19,20 Daarbij werd infiltratie van (neutrofiele) granulocyten in het epitheel en verdikking van de basaal membraan (BM) gezien bij biopten.^19,20 Dergelijke effecten werden ook gezien bij muizen en paarden.^21,22

De inhalatie van grote volumina koude droge lucht leidt ook tot schade aan de kleine luchtwegen (diameter <2 mm). De hier gelegen clara cellen raken beschadigd waarna het normaal intracellulair gelegen clara cel proteïne 16 (CC16) vrijkomt in de bloedbaan, en wordt uitgescheiden via de nieren.²³ Na inspanning in de koude droge lucht werd bij atleten een verhoging van CC16 in de urine geconstateerd, deze verhoging was minder na blootstelling aan warme vochtige lucht.²⁴
Eenzelfde verdikking van de BM als bij diermodellen werd gezien bij top-langlaufers, hoewel er geen relatie werd gezien tussen bronchiale hyperreactiviteit, gemeten met een methacholine provocatie test, en de dikte van de BM25. Daarnaast is er bij top-ijshockeyspelers een toename geobserveerd in het voorkomen van neutrofiele en in mindere mate eosinofiele granulocyten in geïnduceerd sputum²⁶.

Hoewel er dus een nadelig effect lijkt te zijn van langdurig frequent hoog intensief sporten (>10 uur per week) in de koude is deze relatie nog niet volledig opgeklaard. Het lijkt zinvol om de blootstelling aan grote volumina koude en droge lucht te beperken. Extra trainingsuren op locatie om te ‘acclimatiseren’, of het gebruik van een klimaatkamer zijn daarbij wat betreft het voorkomen van EIB af te raden.

Bij sporten in de schaatshal is het daarnaast van belang dat zij niet alleen koude lucht inhaleren maar ook de eventuele vervuiling in de lucht.²⁷ Zeker bij het gebruik van door ethaan aangedreven dweilmachines kan de concentratie fijnstof in de lucht stijgen. Bij langebaanschaatsers, shorttrackers en ijshockeyers is het voorkomen van EIB (15-50%) dan ook hoger dan in de gemiddelde populatie (8-10%).²⁸ Een causaal verband tussen blootstelling aan fijnstof en het voorkomen van EIB lijkt aannemelijk, maar is nog niet aangetoond.

Diagnostiek

In tegenstelling tot astma helpt een goed afgenomen anamnese bij EIB niet om de waarschijnlijkheidsdiagnose te stellen. Bij EIB is er een slechte relatie tussen klachten (EIA) en het optreden van luchtwegobstructie bij zowel kinderen als volwassenen.²⁹ Dit geldt bij kinderen niet alleen in het geval van zelfgerapporteerde klachten, maar ook bij de relatie tussen dokter-gedianosticeerd EIB en het optreden van inspanningsgeïnduceerde luchtwegobstructie.^30,31 Rundell et al. hebben onderzoek gedaan naar het voorkomen van de bekendste symptomen van EIB (hoesten, piepen, benauwdheid en overtollig slijm) en de voorspellende waarde van EIB bij atleten.⁷ Hierbij kwam naar voren dat er op grond van klachten zowel een over- als een onderdiagnose van EIB ontstond. Dit toont aan dat een beleid voor EIB gestoeld op enkel de anamnese niet voldoende is.

Er is bij EIB behoefte aan een objectieve en betrouwbare test. Omdat EIB kan worden gezien als een uiting van bronchiale hyperreactiviteit (BHR) ligt het voor de hand om goed gestandaardiseerde BHR testen te overwegen bij het stellen van de diagnose. Daarbij kan gekozen worden voor zogenaamde directe en indirecte testen.³²
Bij directe provocatietesten wordt in opklimmende dosering een prikkelende stof toegediend die direct de gladde spieren doet contraheren. De meest gebruikte mediatoren zijn histamine en methacholine. Daarbij veroorzaakt histamine niet alleen een contractie van gladde spiertjes maar brengt het lokaal ook een ontstekingsreactie op gang, reden waarom histamine tegenwoordig obsoleet is. Methacholine heeft een stuk minder bijwerkingen en heeft in Nederland ondertussen de voorkeur.³³
Bij de indirecte provocatietesten worden de gladde spieren niet rechtstreeks geprikkeld, maar wordt eerst de luchtwegontsteking aangezwengeld waarbij ontstekingsstoffen vrijkomen die vervolgens de gladde spieren doen contraheren.^32,33 Het verschil tussen de directe en indirecte stimulus is goed te begrijpen met figuur 2 en 3. Omdat EIB waarschijnlijk meer gekenmerkt wordt door luchtwegontsteking dan door gladde spiercelhypertrofie ligt het voor de hand om bij EIB te kiezen voor een indirecte BHR-test. Inderdaad is aangetoond dat de relatie tussen EIB en BHR voor metacholine zwak is.³²

De meest voor de hand liggende indirecte test om BHR aan te tonen in het kader van EIB is uiteraard inspanning zelf. Deze gestandaardiseerde test dient uitgevoerd te worden onder de juiste klimatologische omstandigheden met voldoende hoge ademminuutvolumes.³³ De inspanning moet dus intensief genoeg te zijn om hyperpneu te veroorzaken, maar de inspanning mag niet te intensief te zijn, omdat dit de gevoeligheid van de test vermindert. Aangeraden wordt om zonder warming up een inspanning op te leggen met een belasting tussen de 85 en 95% van de maximale hartslag gedurende 6 (kinderen) en 8 (volwassenen) minuten.³³ Bij deze inspanning ontstaat een ademminuutvolume dat voldoende prikkel is om de luchtwegen uit te drogen en af te koelen. Daarbij dient te worden afgezien van gebruik van medicijnen die de test kunnen beïnvloeden. Een lijst van medicatie welke invloed heeft op de uitslag van de test, en na hoe lang deze dient te worden gestaakt is te zien in tabel 1.

De reproduceerbaarheid van de boven beschreven inspanningsprovocatie test is helaas niet optimaal. In een onderzoek waarbij 373 mensen twee testen ondergingen binnen 2-4 dagen bleek dat 19% van de mensen twee maal een daling in FEV₁ van meer dan 10% hadden bij beide testen. In 24% van de gevallen was deze daling maar in één van de testen aanwezig.³⁴ Het lijkt dus zinvol om in het geval van slechts één negatieve test deze te herhalen.

Andere indirecte provocatietesten zijn bijvoorbeeld de eucapnische vrijwillige hyperventilatie (EVH) test en de Mannitol test. Bij de EVH wordt de hyperpneu zoals deze voorkomt bij inspanning geïmiteerd door het snel ventileren van hypercapnische droge lucht (CO₂ gehalte 5%). De sporter wordt gevraagd om een hoog ademminuutvolume (30 maal de FEV₁ bij getrainden en 21 maal de FEV₁ bij ongetrainden) te leveren gedurende 6 minuten^35,36. Het hoge CO₂-gehalte zorgt er voor dat de sporter geen hyperventilatieklachten ervaart. Het uitleessysteem is de FEV₁ op vaste tijdstippen (voor inspanning en 5, 10 en 15 minuten na de provocatie). Een groot voordeel van EVH test is dat de prikkel van de test, inademen van grote hoeveelheden droge lucht, de voornaamste prikkel van EIB imiteert. Ook is er geen verhoogde sympathicotonus ten gevolge van de hoge inspanning aanwezig die de resultaten van de test zou kunnen contamineren. Post aut propter leidt dit tot een betere reproduceerbaarheid dan de inspanningstest.³⁷ In de praktijk wordt de EVH voornamelijk gebruikt voor het vaststellen van EIB bij topsporters en militairen. In het geval van astma is de EVH minder geschikt vanwege de soms zeer grote ongecontroleerde dalingen in FEV₁ (tot ruim 50 %) en de moeite die het kost om de benodigde ademfrequenties te bewerkstelligen.

Een middel wat iets lager op de cascade ingrijpt is mannitol, een suikeralcohol met een osmotische werking. Een voordeel van deze indirecte provocatietest is de goede standaardisatie, waarbij ervan uit gegaan kan worden dat de juiste dosering wordt toegediend, en de reproduceerbaarheid, die aanmerkelijk hoger is dan een inspanningsprovocatietest. Daarnaast is een zeer eenvoudige onderzoeksopstelling nodig. Een nadeel is de smaak (zeer zoet) en de hoestklachten die niet alleen zeer regelmatig optreden, maar ook een maat zijn voor de BHR.³⁸

Behandeling van EIB

De behandeling van EIB is gebaseerd op de behandeling van astma en bestaat uit anti-inflammatoire middelen en bronchodilatoire middelen. De behandeling is voornamelijk gericht op het voorkomen van symptomen en het bereiken van controle van de aandoening, gelijk aan astma.²⁹

Behandeling met lang- of kortwerkende beta-mimetica is de meest gebruikte en effectieve manier om EIB te behandelen. Bij astmatici met EIB bleek het de FEV₁ met 5% te stijgen na kortwerkende beta-mimetica terwijl de placebogroep een daling liet zien van 31%.³⁹ Bij EIB is er echter een gevaar van onder- en overbehandeling door de slechte relatie van klachten en het optreden van luchtwegobstructie. Daarnaast bestaat er begrijpelijke terughoudendheid tot onderhoudsbehandeling bij weinig klachten in rust.

Inhalatiecorticosteroïden (ICS) zijn de meest effectieve anti-inflammatoire middelen bij pulmonale problemen. Behandeling met ICS leidt tot een vermindering van pulmonale inflammatie en bronchiale hyperreactiviteit.⁴⁰ Ook het voorkomen en de ernst van EIB vermindert bij het gebruik van ICS.⁴¹ Het toevoegen van nasale steroïden kan het voorkomen en de ernst van astma doen afnemen. Er wordt verondersteld dat dit het gevolg is van een anti-inflammatoir effect op de bovenste luchtwegen, waarbij er via het ‘one airway, one disease’ principe ook een verminderde hyperreactiviteit in de lagere luchtwegen wordt gezien.⁴² De huidige richtlijn astma van het Nederlands Huisartsen Genootschap stelt dat er tot een dagelijkse behandeling met ICS moet worden overgegaan bij onvoldoende effect van niet- farmacologische interventies of noodmedicatie. In het geval van sporters met EIB moet men erop beducht zijn dat ook de noodmedicatie rondom (dagelijkse) sportmomenten een indicatie is om met ICS te starten.

Naast ICS zijn ook leukotrienen receptor antagonisten (LTRA) middelen met een anti-inflammatoire werking. Daarbij is gebleken dat een eenmalige dosis met LTRA EIB kan voorkomen en het herstel van de longfunctie na inspanning bespoedigen. Dagelijks gebruik van LTRA leidt daarnaast, in tegenstelling tot beta-mimetica, niet tot het ontstaan van gewenning.⁴³ Monotherapie montelukast, een LTRA, is een adequate therapie bij patiënten die enkele malen per week trainen en eerder een goed effect lieten zien op montelukast.⁴⁴ Het effect van montelukast is echter heterogeen, waarbij sommigen veel baat hebben, en anderen nauwelijks.
Onderzoek met het gebruik van visolie (omega-3) laat zien dat EIB kan worden verminderd. Daarbij is het gebleken dat LTRA en visolie niet additief zijn, waarbij ervan uit wordt gegaan dat de werkingsmechanismen van beide middelen gelijk zijn.⁴⁵

Niet-farmacologische interventies die werkzaam zijn gebleken in het voorkomen van EIB zijn een warming-up en het gebruik van warmtewisselaars om de ingeademde lucht te verwarmen en bevochtigen. In een review naar het beschermende effect van warming-up bleek dit effect het sterkst was bij intervalbelasting⁴⁶, met name hoog intensief.
Het effect van warmtewisselaars is al geruime tijd bekend.⁴⁷ Wintersporters zijn daarnaast geneigd om de mond en neus af te dekken met een sjaal, om zo de inspiratie van prikkelende lucht te verkleinen. Het gebruik van ‘neus’pleisters om zo de doorvoer van verwarmde lucht via de neus te vergroten is nooit onderzocht. De werking van deze pleisters zou berusten op het vergroten van de maximale doorgankelijkheid van de neus. Dit effect is echter niet te verwachten omdat de beperkende factor van de neusdoorgankelijkheid hoger gelegen is en benig begrensd.

Conclusie

EIB is een veelvoorkomend probleem bij sporters en astmatici. De behandeling van EIB verloopt dan ook gelijk aan die van astma. Belangrijk is echter dat er verschillen zijn tussen patiënten met EIB op basis van astma en topsporters die EIB ontwikkelen tijdens hun carrière. Indirecte provocatietests zoals inspanning, EVH en mannitol, blijken het meest geschikt om tot een accurate diagnose te komen, waarbij anamnese notoir onbetrouwbaar is. De behandeling bestaat in eerste instantie uit het toedienen van kortwerkende beta-mimetica (Salbutamol), eventueel aangevuld met omega-3, warmtewisselaars voor het verwarmen van de geïnspireerde lucht en een goede (hoog intensieve) interval warming-up. Bij onvoldoende resultaat (>3 maal per week gebruik salbutamol) dient men over te gaan op onderhoudsdosering ICS, eventueel aangevuld met nasale corticosteroïden en het vervangen van omega-3 door montelukast.