Ethische discussie rondom plaatselijke injecties met plaatjesrijk plasma (PRP); Een beschouwing naar aanleiding van het VSG debat 2009

Platelet Rich Plasma (PRP)

De eerste verwijzing in de wetenschappelijke literatuur naar het gebruik van PRP in de klinische praktijk dateert van 1987, toen PRP gebruikt werd na een open hartoperatie. PRP in injecteerbare vorm wordt momenteel gebruikt bij de behandeling van spier-, pees- en kraakbeenblessures (Everts 2007). PRP kan gedefinieerd worden “as a volume of the plasma fraction of autologous blood having a platelet concentration above baseline, and is therefore a concentrated source of autologous platelets.” (Engebretsen et al. 2010: 1072).
PRP wordt in de klinische praktijk voornamelijk gebruikt om de toevoeging van autoloog plasma en eiwitten uit bloed

plaatjes te faciliteren. Bloedplaatjes bevatten een aantal
groeifactoren die een belangrijke rol kunnen spelen bij het
herstellen van beschadigd weefsel. Bij veel spierblessures is sprake van een lage doorbloeding en een lage celdeling. Daardoor is het aantal beschikbare groeifactoren om genezing te versnellen niet optimaal. PRP zou deze disbalans in toevoer van en vraag naar groeifactoren kunnen opheffen. Daarmee zou het regeneratieve proces versneld kunnen worden bij mensen die een snelle terugkeer naar het niveau van functioneren van voor de blessure wensen.

PRP kan niet alleen op verschillende wijzen geprepareerd, maar ook op verschillende wijzen toegediend worden. PRP wordt geprepareerd uit een volume van het eigen bloed, waarbij gebruikt gemaakt wordt van technieken die ontwikkeld zijn voor bloedbesparing tijdens operaties met inzet van centrifuges en filtratiemethodes (Redler et al. 2011).
De afgelopen jaren is het gebruik van PRP sterk toegenomen. Dit is gedeeltelijk toe te schrijven aan het relatieve gebruiksgemak, de relatief lage kosten en een sterke investering van de commerciële industrie. Vooral bij topsporters, bij wie een relatieve urgentie bestaat om een snelle terugkeer in de competitie te faciliteren, is het gebruik van PRP sterk toegenomen.

Het VSG-debat

Tijdens het VSG-congres 2009 vond na een inhoudelijke sessie over PRP-toepassing bij mens en dier een ethisch getinte discussie plaats. Het ging over twee vragen: ten eerste de vraag of PRP dusdanig is onderzocht en bewezen dat de methodiek tot de standaardbehandeling kan worden gerekend bij overbelastingsletsels en ten tweede de vraag of PRP terecht op de dopinglijst van het Wereld Anti-doping Agentschap (WADA) is geplaatst (dat gebeurde in 2010 en werd in 2011 weer teruggedraaid). In dit artikel blikken we terug. De discussie vond plaats in de vorm van een mini-battle aan de hand van twee stellingen. Bij elke stelling kregen de opponent en de verdediger vijf minuten het woord. De zaal kreeg gelegenheid om vragen te stellen en gezichtspunten naar voren te brengen. Om het geheel te verlevendigen, stemde de zaal voorafgaand en na afloop over de beide stellingen.

PRP als standaardbehandeling?

De eerste stelling luidde: ‘PRP is zo werkzaam dat toepassing als een standaardbehandeling moet worden beschouwd.’Sportarts Maarten Moen viel de stelling aan met als belangrijkste argumenten dat er nog maar weinig onderzoek is gedaan naar de effecten van PRP. Hij wees erop dat er nauwelijks gecontroleerde studies zijn uitgevoerd. Uit een van die weinige gecontroleerde studies bleek zelfs dat PRP bij chronisch achillespeesletsel onwerkzaam is. Hij pleitte voor grote terughoudendheid bij het toepassen en (dus) tegen invoering van PRP als standaard behandeling.
Orthopedisch chirurg Ron Onstenk verdedigde de stelling. Hij gaf aan dat PRP niet de eerste keuze is, maar dat je als arts voor een dilemma komt als de behandeling van eerste keus bij een patiënt niet werkt en er een chronische situatie dreigt te ontstaan. Toch wil je een oplossing voor het probleem van de patiënt. Operatieve behandeling is een keuze, maar levert ook geen garantie op succes. Daarbij vergeleken is een injectie een aanzienlijk lichter middel met minder risico’s en minder kosten. Daarom pleitte hij voor PRP, niet als een verplichte keuze, maar als een behandelalternatief.

De zaal had nog de vraag of het onderzoek wel bij dezelfde soort patiënten is gedaan als de groep die door de orthopeed wordt gezien met zeer langdurige klachten. Gesuggereerd werd dat de sportarts eigenlijk geen andere keus heeft dan injectietherapie, terwijl de chirurg ook een operatie kan doen. Dat werd ontkend door de sportarts. De meesten van de ongeveer negentig toehoorders waren tegen de stelling. Wel leverden de pleidooien en de discussie een kleine verschuiving op. Na afloop waren er zeven voorstemmers en negen onthoudingen, voorafgaand waren er vier voorstemmers en zes onthoudingen.

PRP terecht op dopinglijst?

De tweede stelling luidde: ‘PRP is terecht op de WADA-lijst van verboden (doping) middelen en –methoden geplaatst’. Sportarts Edwin Goedhart bestreed de stelling. Allereerst maakte hij het gehoor attent op het onderscheid tussen intramusculaire injectie en injecties in peesweefsel. Volgens hem is PRP een geaccepteerde, zij het nog niet maximaal bewezen, therapie. Onderzoek zou uitwijzen dat de klachten sneller verminderen en dat het weefselherstel van hogere kwaliteit is. Het niet mogen toepassen betekent schade voor de gezondheid van de sporter en is daarmee in strijd met een belangrijk uitgangspunt van de WADA-code zelf. Het verbod schaadt ook het onderzoek naar effect van PRP bij topsporters. Onderzoek bij recreatieve sporters is volgens Goedhart niet zonder meer van toepassing voor topsporters, die hun lichaam immers zwaarder belasten en meer belang hebben bij snel herstel. Een juridisch argument is dat PRP geen algemene anabole werking heeft. Ook WADA heeft dat niet bewezen. Door de verplichte dispensatieaanvraag voor de toepassing van PRP was er feitelijk een omgekeerde bewijslast voor de sporter. Bovendien is de PRP-procedure technisch niet aantoonbaar. Plaatselijke toepassing van een geringe hoeveelheid bloed of gedeelte ervan kan niet als bloeddoping worden gezien en is niet schadelijk. Daarom pleitte hij voor het onmiddellijk verwijderen van PRP van de WADA-dopinglijst.

Antidopingexpert Olivier de Hon gaf toe dat er vraagtekens zijn te stellen bij de plaatsing van PRP op de dopinglijst. De Nederlandse Dopingautoriteit streeft naar een zo kort mogelijke dopinglijst, maar internationaal is er veel druk om ook niet-schadelijke middelen als cafeïne en creatine op de verboden lijst te zetten. Het verbod van PRP was tot en met 2009 gebaseerd op het gegeven dat er (eigen) hormonen worden toegediend. Vanaf 2010 werd de WADA-procedure met betrekking tot PRP gewijzigd: bij injecties in pezen was aanvraag vooraf niet langer nodig; topsporters moesten de behandeling nog wel melden. Voor intramusculaire injecties was toestemming vooraf nog wel nodig. Verder verdedigde De Hon WADA door te stellen dat er bij de PRP-procedure nog extra stoffen aan de injectie kunnen worden toegevoegd. Bij eventueel vrijlaten van PRP is er geen zicht meer op.

Een deelnemer uit de zaal betoogde dat door het afnemen en direct weer terugspuiten er netto geen stof wordt toegediend. De Hon gaf aan dat er wel sprake is van concentratie van hormoon op een bepaalde plaats. Dat werd door een andere toehoorder bestreden: de meest bekende groeihormonen zitten juist in het deel dat niet wordt teruggespoten. Goedhart wees er nog op dat door de aanvraagprocedure voor dispensatie, ook per 2010, nog kostbare tijd verloren gaat voor de topsporter. De stemming verschoof licht ten nadele van de stelling: voor de discussie waren er twee voorstanders en na afloop drie, maar vooraf waren er nog zes onthoudingen; na afloop nog twee.

Medisch ethische beschouwing

In het medisch inhoudelijke debat over het injecteren van eigen bloed in pezen of spieren, stonden de medisch ethische principes weldoen en niet schaden sterk op de voorgrond. Dominant was de idee dat als de procedure correct wordt toegepast er nauwelijks kans op schade is en daarmee aan het beginsel van niet-schaden in belangrijke mate wordt voldaan. Desondanks was en bleef de grote meerderheid in de zaal tegen het gebruik van PRP als standaardbehandeling. Op dit moment is er in de top- en amateursport ook geen consensus over het gebruik en mogelijke risico’s van PRP. Dat was reden voor het IOC om in 2010 een consensus paper te laten samenstellen door een expertgroep (Engebretsen et al. 2010). Hierin wordt gewezen op een gebrek aan solide bewijs dat PRP-gebruik ondersteunt. Bijna alle studies van hoge kwaliteit laten tot dusver teleurstellende resultaten zien (vgl. Vos et al. 2011) en de behandeling kan ook nadelen hebben (zoals pijn tijdens de injectie). Over de volgende kwesties met betrekking tot PRP bestaat nog steeds onhelderheid: de preparatieprocedure, met of zonder leukocyten, volume van autoloog bloed, concentratie van groeifactoren, toediening-methode, dosering en frequentie, effect van lokale anesthesie en anti-onstekingsmedicatie (Engebretsen & Steffen 2010). Verschillende wijzen van preparatie zouden kunnen resulteren in verschillende klinische effecten. Er is, kortom, een gebrek aan robuuste klinische studies die het gebruik ondersteunen (Mei-Dan et al. 2010). Van het geringe aantal gepubliceerde studies naar de effectiviteit van PRP in klinische settings zijn er zeer weinig methodologisch van voldoende kwaliteit die evidence-based besluitvorming mogelijk zou maken. Het merendeel van wat bekend is over de basale functie van PRP en over het effect op de genezing van pezen, ligamenten, spieren en kraakbeen is afkomstig van dierstudies. De klinische toepasbaarheid en veiligheid van PRP moet nog aangetoond worden bij mensen voor alle vormen van weefselpathologie.

Er is nog veel werk te doen om het werkingsmechanisme van PRP bij de regeneratie en het reparatieproces van weefsel te begrijpen. Ook het risico op neveneffecten is nog niet volledig opgehelderd. In het consensus paper wordt dan ook voorzichtig geformuleerd: ‘the non-maleficence principal is probably upheld’. (Engebretsen et al. 2010: 1079). Aan het principe van niet schaden wordt waarschijnlijk tegemoet gekomen, is de voorzichtige, maar ook noodzakelijke formulering gezien de afwezigheid van studies naar lange termijneffecten.
De terechte vraag die wordt opgeworpen is of clinici een behandeling zouden moeten gebruiken met erg weinig wetenschappelijk bewijs dat de klinische effectiviteit ondersteunt en met beperkt bewijs dat de veiligheid ondersteunt. Deze consensusgroep doet daarom de aanbeveling om voorzichtig om te gaan met PRP bij sportblessures.

Een tweede argument betrof de (relatief lage) kosten van de behandeling. De kosten zijn inderdaad laag, vergeleken bij een operatieve ingreep. Toch kunnen nog kanttekeningen worden geplaatst. Als er geen voordeel is ten opzichte van gebruikelijke zorg, dan is er immers geen meerwaarde. En, zelfs al zijn de kosten per patiënt laag, bij grootschalige toepassing gaat het toch om aanzienlijke bedragen. Toepassen van PRP komt dan op gespannen voet te staan met het beginsel van rechtvaardigheid, want de kosten worden betaald uit de verplichte zorgverzekering die aan bezuiniging onderhevig is. PRP drukt dan mogelijk voorzieningen uit het pakket die noodzakelijker en werkzamer zijn.

De derde kwestie betreft het predicaat ‘doping’ en de vraag hoe de WADA-regelgeving zich verhoudt tot de principes weldoen en autonomie (van zowel de patiënt als de sportarts). In 2010 werd PRP voor de eerste keer specifiek genoemd in de lijst van WADA met verboden middelen en methoden. Intramusculaire PRP-injecties waren verboden vanwege bezorgdheid dat PRP beschouwd zou kunnen worden als bloeddoping en omdat de intramusculaire toepassing van PRP aan nog meer discussies blootstaat dan andere toedieningmethoden, zoals intra-articulair, intra- of peritendineus. Deze waren toegestaan en vereisten slechts een verklaring van gebruik. Bij de WADA List Expert Group was er bezorgdheid dat groeifactoren in PRP satellietcellen in spieren zouden kunnen stimuleren en spieromvang en –kracht zouden kunnen vergroten (meer dan bij normale genezing). Van de verschillende nu bestaande PRP-formuleringen en behandelmethoden is echter niet aangetoond dat ze spiergroei laten toenemen tot boven de terugkeer naar een normale fysiologische staat. In enkele dierstudies is geen bovennormale prestatieverbetering aangetoond. Het verbod op intramusculaire PRP-injecties is verwijderd in de 2011 Prohibited List. PRP is nu toegestaan inclusief alle toedieningmethoden.

Hiermee lijkt de discussie gesloten, maar het verloop van deze discussie over PRP (en de rol daarin van WADA) is illustratief voor uiteenlopende standaarden van bewijsvoering en zorgvuldigheid. Nieuwe behandelmethoden in de context van topsport gaan niet zelden gepaard met (verantwoording van) handelen op basis van face validity. Strenge eisen van evidence based practice kunnen achterlopen op die realiteit. Er zijn goede redenen om aan te nemen dat PRP een goede en veilige behandelmethode is en niet conflicteert met het principe van weldoen, maar die vaststelling vereist nog zorgvuldige bewijsvoering.

WADA hanteert echter andere procedures en wijzen van ‘bewijsvoering’. Volgens de definitie van doping, zijn aanwijzingen voor het feit dat een middel of methode ongezond en/of prestatiebevorderend is voldoende om een middel of methode op de dopinglijst te kunnen plaatsen. Ondanks nog ontbrekende evidentie voor de therapeutische effecten van PRP is WADA dus op basis van vermoedens van prestatiebevordering in staat er het predicaat doping aan te geven, met alle mogelijke impact die zo’n definitie met zich mee kan brengen voor individuele sporters. Dat geldt ook voor de ‘onderzoekbaarheid’ van een stof of methode bij topsporters. Immers, medische trials bij topsporters/patiënten met stoffen die op de dopinglijst staan zijn uiterst lastig te organiseren. Hoewel het besluit werd teruggedraaid is deze casus illustratief voor een ontbrekende zorgvuldigheid als het aankomt op het besluit om een medische behandeling aan te duiden als ‘doping’. Een dergelijke etikettering staat de meer relevante vraag naar de therapeutische betrouwbaarheid in de weg. Bovendien is het illustratief hoe de handhaving van een spelregel conflicteert met de autonomie van de sportarts. Terecht stelde de Nederlandse antidoping autoriteit in haar verklaring aan WADA (zie noot 2) dat de effectiviteit van PRP moet worden vastgesteld door artsen zelf en niet door een antidoping instituut. Idealiter zou hetzelfde moeten gelden voor de vaststelling dat een behandelmethode prestatiebevorderend zou kunnen zijn.

Naschrift van de medisch ethische commissie

Het is interessant en bemoedigend te vernemen dat het debat van december 2009 een steun in de rug heeft geboden voor de Nederlandse Anti-Doping Autoriteit om met succes bij het WADA te bepleiten PRP van de lijst met verboden stoffen en methoden te verwijderen.