Catecholaminerespons en moeheid bij de ziekte van Addison

Inleiding

De ziekte van Addison is een zeldzame aandoening waarbij de hormoonproductie in de bijnierschors gestoord is. Het aantal patiënten wordt geschat op 3-10 per 100.000.¹ De Nederlandse vereniging voor Addison en Cushing patiënten (NVACP) gaat uit van circa 1000 patiënten in Nederland.²

De bijnierschors

De bijnier bestaat uit het bijniermerg (medulla) en de bijnierschors (cortex). De bijnierschors is verantwoordelijk voor de exclusieve productie van de hormonen aldosteron (zona glomerulosa) en cortisol (zona fasciculata). Daarnaast maakt de bijnierschors naast de gonaden ook androgenen aan (zona reticularis). Aldosteron heeft een antidiuretische werking door stimulatie van de natrium- en waterretentie in de distale tubuli van de nieren. Aldosteronspiegels stijgen tijdens inspanning als gevolg van vochtverlies.
Cortisol, ook wel het “stresshormoon” genoemd, beperkt de gevolgen van zware fysieke of mentale stress. Het stimuleert 1) het vrijmaken van energie via lipolyse, glycogenolyse en eiwitafbraak; 2) immunosuppressie en 3) versterking van het effect van catecholamines, glucagon en groeihormoon. Inspanning boven de drempel van 60% VO2max veroorzaakt een stijging van cortisolwaarden, terwijl training een stijging van de basale cortisolwaarden veroorzaakt.³

Het bijniermerg

De in het bijniermerg geproduceerde catecholamines adrenaline en noradrenaline veroorzaken een “flight or fight” reactie. Dit is een gecombineerde actie van het endocrien systeem en het sympatisch zenuwstelsel.
Het endocriene deel van het bijniermerg is verantwoordelijk voor vrijzetting van adrenaline. De chromaffiene cellen van het bijniermerg produceren ook een kleine hoeveelheid noradrenaline, maar noradrenaline komt vooral vrij vanuit de sympathische zenuwuiteinden. De vrijmaking van adrenaline is de eerste reactie op een inspanning, vaak zelfs als anticipatie op de inspanning.

De ziekte van Addison

Wanneer de bijnierschors onvoldoende functioneert wordt dit de ziekte van Addison genoemd. De insufficiëntie kan worden veroorzaakt door infecties, tumoren, bloeding en congenitale aandoeningen, maar meestal (±70%) is auto-immuniteit de oorzaak. De ziekte kan ontstaan op elke leeftijd.¹
Onbehandeld is de ziekte van Addison levensbedreigend omdat het onder andere resulteert in orthostatische hypotensie, hyperkaliëmie en hyponatriëmie door het aldosteron tekort. Het gebrek aan cortisol kan leiden tot een zogenaamde Addison crisis met ernstige hypotensie, braken, diarree en afname van het bewustzijn als gevolg van een trauma, ziekte of zware mentale stress. Een Addison crisis kan onbehandeld binnen 24 uur tot de dood lijden. Een klinisch relevant androgeen tekort is niet altijd aanwezig aangezien de androgeenproductie in de gonaden blijft bestaan. De ziekte van Addison is niet te genezen maar wel te behandelen met substitutie therapie voor aldosteron, cortisol en androgenen. Androgenen kunnen worden gesuppleerd d.m.v. het bijnierhormoon De-hydro-epi-androsteron (DHEA), een precursor van testosteron. Derhalve is androgeen suppletie voornamelijk bij mannen geïndiceerd.

Klachten bij behandelde addisonpatiënten

Ondanks adequate substitutie van de bijnierschorshormonen klaagt het overgrote deel (85-99%) van de patiënten over moeheid en spierzwakte.^2-4 Moeheid is verreweg de meest voorkomende klacht van Addison patiënten en de belangrijkste oorzaak van de beperking van kwaliteit van leven.²
In diermodellen gaat het wegnemen van het bijniermerg gepaard met een significante daling in duuruithoudingsvermogen.^5-9 Ondanks het subjectieve gevoel van moeheid laten de beschikbare kleine studies naar duur- en krachtvermogen in addisonpatiënten tegenstrijdige resultaten zien.^3,10-13
Voor de onmiskenbare moeheidsklachten als gevolg van de ziekte van Addison is de oorzaak onbekend. Er zijn verschillende hypotheses voorgesteld zoals 1) elektrolytdisbalans t.g.v. de gestoorde aldosteronfunctie, 2) stoornissen in het eiwitmetabolisme, 3) geassocieerde auto-immuun aandoeningen die bij de meeste patiënten aanwezig zijn zoals hypothyreoidie of reumatische aandoeningen.¹⁴ De meest onderzochte hypothese is adrenaline deficiëntie als oorzaak van de moeheid.^12,13,15

Adrenalinedeficiëntie bij addisonpatiënten

Naast de eerder genoemde endocriene effecten heeft het glucocorticosteroid cortisol ook een paracrien effect. Het in de bijnierschors geproduceerde cortisol heeft een stimulerend effect op het enzym phenyl-N-methyltransferase (PNMT), noodzakelijk voor de productie van adrenaline uit noadrenaline in de medullaire chromaffiene cellen.^16-18 Cortisolsuppletietherapie herstelt de endocriene functie in addisonpatiënten, maar resulteert niet in een voldoende hoge cortisolspiegel in het bijniermerg om een normale PNMT-functie en dus normale adrenalinespiegels te induceren.^{3,10,15,16,18}
Er wordt aangenomen dat het nagenoeg volledig ontbreken van adrenaline bij addisonpatiënten deels wordt gecompenseerd door noradrenalinevrijzetting uit de sympathische zenuwen. De productie van noradrenaline lijkt normaal te verlopen bij de ziekte van Addison.^{3,10,15,16,18}
Het ontbreken van adrenaline in dierstudies resulteert in een afname van de b2-geinduceerde glycogenolyse in de spieren met als gevolg lagere lactaatwaarden en een verminderd duuruithoudingsvermogen (figuur 1).^5-9,19,20 De b2-receptor is gevoeliger voor adrenaline dan voor noradrenaline. In, ratten kan noradrenaline de reductie in b2-stimulatie niet compenseren. In het beperkt beschikbaar menselijk onderzoek is de verminderde spier glycogenolysecapaciteit niet bevestigd, wel zijn verlaagde glucose- en lactaatspiegels gemeten tijdens inspanning bij addisonpatiënten.^3,10-12,15 Een belangrijk verschil met de dierstudies is dat bij de humaan onderzoek geen spierglycogeedepletie protocol is gebruikt tijdens de inspanningstest (inspanningsduur 2-3 uur).
In dierstudies is gebleken dat de verminderde inspanningscapaciteit volledig normaliseert door toediening van adrenaline tijdens inspanning. Deze resultaten suggereren behandelmogelijkheden voor addisonpatiënten met een b2-agonist zoals salbutamol.

Onderzoeksopzet

Hypothese

Deze casestudie heeft als hypothese dat een verschil in adrenalinerespons tijdens inspanning verantwoordelijk is voor een verschil in subjectieve moeheid bij addisonpatiënten. Om de hypothese te testen werden de adrenalinespiegels tijdens inspanning van een addisonpatiënte met subjectief uitgesproken chronische vermoeidheidsklachten vergeleken met een patiënte zonder klachten. Daarnaast werden de glucose en lactaatspiegels en de prestaties op de inspanningstest vergeleken.

Methoden

Een addisonpatiënte met de typische moeheidsklachten (patiënte B) werd vergeleken met een addisonpatiënte zonder klachten (patiënte A). Patiënte A meldde zich als vrijwilliger aan na een oproep door de Nederlandse vereniging voor Addison en Cushing patiënten (NVACP). Patiënte B consulteerde in een eerder stadium een sportarts in verband inspanningsintolerantie, chronische vermoeidheid en frequente onwelwordingen na inspanning. De karakteristieken van beide patiënten staan in tabel 1.
Beide patiënten ondergingen een inspanningstest op een fietsergometer met meting van zuurstofopname, ECG en bloeddruk. In rust, op het omslagpunt en tijdens maximale inspanning werd een veneuze bloedstaal afgenomen. In het plasma werden de adrenaline-, noradrenaline- (volgens de methode beschreven door Van der Hoorn²²) en lactaatconcentraties bepaald.

Resultaten

De resultaten van de inspanningstesten staan vermeld in tabel 2. De adrenalinerespons is in beide patiënten vrijwel afwezig (grafiek 1). De noradrenalinerespons is uitgesproken in patiënt B, alle waarden bevinden zich boven de referentiewaarden, terwijl de noradrenaline respons van patiënte A verlaagd is (grafiek 2).
De maximale lactaatwaarden zijn in beide patiënten vergelijkbaar en laag in relatie tot referentiewaarden bij gezonden (grafiek 3).
Na de inspanningstest daalde de bloeddruk sterk in patiënte B met als gevolg collapsneiging. Vanwege deze orthostatische hypotensie reactie werd in beide patiënten een kanteltafeltest uitgevoerd. Dit resulteerde in orthostatische hypotensie bij patiënte B, maar niet bij patiënte A. Ook voor en na de kanteltafeltest werden minimale adrenalinespiegels in beide patiënten gemeten. De noradrenalinespiegels waren net als tijdens inspanning hoger tijdens de kanteltafeltest in patiënte A (van 621 naar 1040 pg/ml) vergeleken met patiënte B (van 418 naar 772 pg/ml). De plasma renine concentratie verdubbelde zoals beschreven in wetenschappelijk onderzoek bij gezonden²³ na de kanteltafeltest in beide patiënten (A: van 10,9 naar 20,2 mU/L; B: van 12,7 naar 26,4 mU/L).

Discussie

Inspanningscapaciteit

Zoals verwacht is de aerobe capaciteit van patiënte A zonder klachten goed en ligt, passend bij de trainingsbelasting, beduidend boven het gemiddelde. Echter, ook de conditie van patiënte B is bovengemiddeld ondanks het subjectieve gevoel van verminderde spierkracht. Dit komt overeen met de resultaten in de literatuur waarbij ook geen verminderde inspanningscapaciteit kon worden aangetoond in bij addisonpatiënten.^3-10,13

Catecholaminerespons

De resultaten van de onderzochte patiënten bevestigen de hypothese niet: er is geen verschil in plasma adrenaline concentratie tussen de patiënt met en zonder inspanningsintolerantie en vermoeidheidsklachten, in beide gevallen is de adrenalinespiegel minimaal.
Toch is de catecholaminerespons niet vergelijkbaar in beide patiënten. De noradrenalineconcentratie tijdens maximale inspanning bij patiënte A is duidelijk hoger dan bij patiënte B (6217 vs 1070 pg/ml). Resultaten in de literatuur beschrijven noradrenalinespiegels tijdens maximale inspanning van rond de 1500 – 3500 pg/ml in gezonde proefpersonen [24-28].^24-28 Ook onderzoek in addisonpatiënten laat vergelijkbare waarden zien.^{10,12,15,21,29} Mogelijk is patiënte A effectiever in het compenseren van het adrenalinetekort tijdens inspanning met noradrenaline. Volgens het voorgestelde model (figuur 1) zijn in dat geval hogere lacaatwaarden te verwachten door de toegenomen b2 activiteit. In deze case-studie konden we dat niet bevestigen. De gevoeligheid van verschillende weefsels voor de catecholamines is niet onderzocht.

Orthostatische hypotensie

Orthostatische hypotensie door het aldosterontekort is een bekend symptoom van onbehandelde addisonpatiënten. De aldosteronsuppletie middels fludrocortison was blijkens de additionele renine en ACTH bepaling in patiënte B adequaat ten tijde van de inspannings- en kanteltafeltest. De orthostatische hypotensie na inspanning bij patiënte B zou te wijten kunnen zijn aan de minder uitgesproken noradrenalinerespons op inspanning in vergelijking met patiënte A. De werking van noradrenaline bestaat naast positieve inotrope effecten ook uit vasoconstrictie via stimulatie van alfa1-adenerge receptoren. De noradrenalinespiegel tijdens herstel is echter niet onderzocht. Bij de kanteltafeltest was de stijging in noradrenaline spiegel in beide patiënten vergelijkbaar, doch absolute waarden bleken opnieuw lager in patiënte B.

Conclusie

Deze casestudie laat zien dat er geen adrenalinestijging tijdens inspanning optreedt bij addisonpatienten met en zonder inspanningsintolerantie en moeheidsklachten. Een verschil in inspanningsgeïnduceerde adrenalinerespons lijkt dus niet de oorzaak van veel gerapporteerde moeheid en inspanningsbeperking bij de ziekte van Addison. Wel werd een veel sterkere noradrenalinerespons tijdens inspanning gezien in de addisonpatiënte zonder klachten. Mogelijk kan een sterke noradrenalinerespons het gebrek aan adrenaline tijdens inspanning compenseren. Om deze hypothese te onderzoeken is een uitgebreide studie met nauwkeurig gematchte addisonpatiënten met en zonder klachten nodig. Als de afwijkende catecholaminerespons in addisonpatiënten als oorzaak van de klachten kan worden geïdentificeerd, zoals in diermodellen, zou catecholaminesuppletie wellicht een behandelmogelijkheid zijn. Echter, een off-label proefbehandeling met een b2-agonist (i.c. salbutamol opgetitreerd tot 300 mcg s.c.) veroorzaakte bij patiënte B een dusdanige orthostatische hypotensie, dat b2-agonisten bij deze patiënte ongeschikt blijken om te combineren met inspanning. Deze bijwerking werd gemeld aan het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Daarnaast kan een parenterale b2-agonist hypokaliaemie veroorzaken [30].